Terapia Génica en Cancer Gástrico

A pesar de las recientes mejoras en los tratamientos comunes, la tasa de supervivencia a 5 años para los pacientes con cáncer gástrico es solo 45%. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos para el cáncer gástrico, como la terapia génica, se necesita con urgencia.

p53 es conocida como la "guardia genoma" y desempeña papeles importantes en varios procesos celulares, incluyendo la regulación del ciclo celular, reparación del daño en el ADN y la apoptosis. Las mutaciones genéticas en p53 están presentes en> 50% de los tejidos tumorales humanos, y es la mutación genética más comúnmente detectado en el cáncer.

Por lo tanto, una estrategia de terapia génica se ha desarrollado que emplea RAD-p53, un adenovirus debilitado que lleva la de tipo salvaje p53 gen. RAD-p53 se ha demostrado que inhibe el crecimiento del tumor, promover la apoptosis mediante la inducción de la expresión de Puma, Bax, Bak y Fas, y para sensibilizar a las células tumorales a la radioterapia y la quimioterapia.

Referencias Bibliográfica

1.Ncbi. RAD-p53 aumenta la sensibilidad de las células de cáncer gástrico humano a la quimioterapia. Disponible: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3214704/ 

2. Elsiever. Terapia Génica y Biologica en el tratamiento del cancer. Disponible: http://www.elsevier.es/es-revista-farmacia-hospitalaria-121-articulo-terapia-gnica-y-biologica-en-13005184

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Terapia con Stem Cell en Cáncer Gástrica

Se puede postular entonces que el fibroblasto, la célula epitelia, se reprogramarían a célula madre pluripotente como primer paso hacia su transformación neoplásica. El cáncer gástrico asociado al Helicobacter pylori se originaba en células madre provenientes de la médula ósea: con la nueva teoría, tales células madre no serían otras que células epiteliales reprogramadas in situ. En cuanto a la causa en sí del cáncer, el rompecabezas continúa armándose poco a poco, pero siguen faltando piezas.

Específicamente, son capaces de dar lugar a más copias de sí mismos (auto-renovación) y dar lugar a todos los tipos de células encontradas en el cáncer (diferenciación). Por lo tanto, las CSC son tumorigénicas (formadoras de tumores), tal vez en contraste con otras células de cáncer no tumorigénicas. CSC puede generar tumores a través de los procesos de células madre de la auto-renovación y la diferenciación en múltiples tipos de células. Se propone que tales células persistan en tumores como una población distinta y causen recaída y metástasis dando lugar a nuevos tumores. Por lo tanto, el desarrollo de terapias específicas dirigidas a CSC tiene esperanza para la mejora de la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con cáncer, especialmente para los pacientes con enfermedad metastásica.

Referencia Bibliográfica:

1. Scielo.iscii. Factores pronósticos y nuevos aspectos de la biología molecular en el cáncer de estómago resecable [Acceso 18 Diciembre 2016] Disponible en :http://scielo.isciii.es/pdf/onco/v27n4/07onco32.pdf

2. Sciencedirect. Gene methylation in gastric cancer. [Acceso 18 Diciembre 2016] Disponible en: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0009898113001964

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La Gastrina como transgénico en el Cáncer Gástrico.

La gastrina se ha postulado como un cofactor en el desarrollo de distintos tipos de cáncer. Se ha descrito que es capaz de promover la proliferación de células epiteliales gástricas y aumentar el número de células parietales y ECL(10), efecto mediado por la liberación de factores de crecimiento (las células progenitoras gástricas no tienen CCK-29 ), como el HB-EGF.

El ratón transgénico INS-GAS, que sobreproduce gastrinas amidadas, presenta aumento del número de células parietales y ECL, asociado a hipersecreción de ácido. Sin embargo, a los 20 meses de vida son aclorhídricos por pérdida de células parietales y ECL, para luego presentar metaplasia intestinal, displasia y finalmente cáncer. Todo este proceso se acelera en presencia de Helicobacter pylori (HP). Por el contrario, al administrarle YF 476 (antagonista de CCK-2) más antagonistas H2 se inhibe todo el proceso. A su vez, el ratón knockout deficiente en gastrina presenta atrofia de la mucosa gástrica y baja secreción, las células parietales no completan su maduración y no migran a la base de la cripta, asociándose a esto una disminución en el número de células ECL. 

VENTAJAS:

·Al utilizar OGM como los ratones presentan gran variedad de líneas consanguíneas congénitas y consómicas, además de cientos de mutaciones y gran número de reordenaciones cromosómicas.

·Al ser un mamífero el OGM en una gran parte de procesos bioquímicos guardan estrechas similitudes con los de la especie humana.

·El ratón junto con el hombre, son los mamíferos mejor estudiados desde el puno de vista genético, existiendo una serie de equivalencias entre regiones ortólogas del ratón y humano.

·El genoma del ratón es susceptible de manipulación genética, siendo además el único organismo que posee sistemas eficientes de cultivo de células pluripotenciales susceptibles de ser modificados genéticamente.

·Los modelos de ratón tienen una serie de características que los hacen idóneos para el estudio de procesos cancerígenos.

DESVENTAJAS:

·Implicación de organizaciones de protección animal en contra del uso inadecuado de animales

·Son procesos perjudiciales que van en contra de la intgridad de los animales, presentan partos son más largos y dolorosos y pocos fetos logran sobrevivir.

· Deformaciones en gran cantidad de los OGM

·Implicaciones jurídicas, por ejemplo en nuestro país se prohíbe pero se está tratando una  reforma.

·Los OGM tienen menor tiempo de vida por las implicaciones genéticas que tienen en su genoma sobrellevándoles a sufrimiento.

Referencias:

1. Redclinica.cl. Gastrina: hormona de múltiples funciones[Accessed 11 December 2016] Available from: https://www.redclinica.cl/Portals/0/Users/014/14/14/Publicaciones/Revista/gastrina_hormona_multiples%20funciones.pdf

2. Animales Transgénicos y Knock Out para el estudio del Cáncer [Accessed 11 December 2016] Available from: https://books.google.es/books?hl=es&lr=&id=Xgq-kjkRcG4C&oi=fnd&pg=PA89&dq=OBTENCION+DE+RATONES+TRANSGENICOS&ots=t3s5nfUVCJ&sig=WTYuB5Y0s-Clj1U_CmBlvH4lYK8#v=onepage&q=OBTENCION%20DE%20RATONES%20TRANSGENICOS&f=false

3.Archiv.ipn. Animales Trasngénicos [Accessed 11 December] Available from: http://archiv.ipn.uni-kiel.de/eibe/Unit11ES.pdf

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ADN Recombinante en la Naturaleza y Artificial Cáncer Gástrico

DNA Recombinante en la naturaleza (plásmidos)

El DAN se recombina de forma natural mediante procesos como la reproducción sexual, la transformación bacteriana y la infección viral.  En el caso de las bacterias, como el Helicobacter pylori la transformación le permite capturar DAN libre que puede ser parte del cromosoma de otra bacteria, incluso de otra especie bacteriana; también puede haber transformación cuando capturan diminutas moléculas de DAN llamadas plásmidos, los cuales le permiten a las bacterias crecer en ambientes nuevos; un claro ejemplo de esto lo encontramos en las bacterias que tienen plásmidos resistentes a antibióticos. 

DNA Recombinante Artificial
lLa tecnología del ADN recombinante, se basa en incorporar el gen humano de una proteína conocida, a través de una molécula de ADN artificial formada in vitro, a una célula hospedera. Se usa básicamente para la obtención de anticuerpos monoclonales. Las citoquinas más usadas como tratamiento directo del cáncer son:

-El Interferón alfa: son producidas por distintas células e incluyen un rango amplio de actividades biológicas, como son: la inducción de resistencia celular a virus, regulación de la función inmune, regulación del crecimiento y diferenciación de muchos tipos celulares.

-La Interleuquina 2: induce la actividad biológica a través de un receptor específico de membrana, el cual se encuentra frecuentemente expresado en las células inmunes, ya que juega un rol central en la respuesta inmune, como consecuencia de la activación antigénica.

Esto ha permitido el desarrollo de anticuerpos quiméricos (chAb), anticuerpos humanizados (hzAb), y más recientemente, anticuerpos monoclonales completamente humanos o fully human (fhAb). 

Referencias Bibliográficas:

1. Tomado de Google académico, Books: [Accessed 04  December 2016] Available from: https://books.google.com.ec/books?id=uO48-6v7GcoC&pg=PA244&lpg=PA244&dq=adn+recombinante+natural+en+animales&source=bl&ots=vVqAHR1OZy&sig=9Es5OgTCTqM5nGAMMrOTuQ61gpU&hl=es&sa=X&ei=RS6gUPv3FIKQ9QSQwIDYCg&ved=0CCgQ6AEwAg#v=onepage&q=adn%20recombinante%20natural%20en%20animales&f=false

2.Scielo.cl. Nuevas armas inmunológicas para la medicina del siglo XXI: Terapia biológica basada en el uso de anticuerpos monoclonales de última generación. [Accessed 04  December 2016] Available from: http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0034-98872003001200013&script=sci_arttext

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Prueba de PCR para el Cáncer Gástrico

Tema: Evaluación de diferentes pruebas para el diagnóstico de Helicobacter pylori.

Objetivo: Determinar índice de desempeño, sensibilidad, especificidad y valores de cuatro métodos invasivos del Helycobacter pylori.

Tipo de Muestra Biológica: Biopsia de mucosa gástrica.

Tipo de Ácido Nucleico a ser extraído: ADN genómico bacteriano 

Método Físico: Congelación a -20oC 

Método Químico: Amortiguador Tris-HCl 50 mM,pH7.2; EDTA 1mM con SDS al 1% y 100 µg de proteinasa K/ml.

Gen o secuencia a amplificar: gen ureC.

PCR: Stándar, 35 ciclos.

Visualización: EFO

Referencias Bibliográficas:

1. Redalyc.org. Evaluación de diferentes pruebas para el diagnóstico de H. pylori.  [Accessed 27 November 2016] Available from:http://www.redalyc.org/pdf/2390/239019089006.pdf

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Pruebas de Tamizaje y de Confirmatoria en el Cáncer de Gástrico

La importancia del tamizaje radica en que mediante la detección temprana de la enfermedad se ha logrado reducir en un 40 a 60% la mortalidad de cáncer gástrico.

Pruebas de Tamizaje

-Test de pepsinógeno sérico I y II

-La fotofluorografía con un nivel de evidencia 1++

-Endoscopia (Nivel de evidencia 2)

-Anticuerpos para H. pylori (Nivel de evidencia 2)

-El principal examen que se debe realizar es una endoscopía y una biopsia estomacal.

-Gastrina-17: en pacientes con cáncer gástrico existen cantidades elevadas de gastrina-17.

-Marcador tumoral CA19-9: es una glicoproteína que en concentraciones mayores de 37UL/ml puede determinar la presencia de cáncer gástrico (62%).

Pruebas Confirmatorias

El principal examen que se debe realizar para confirmar o descartar un cáncer de estómago es la endoscopia superior, procedimiento utilizado para estudiar el interior, a fin de verificar si existen zonas anormales.

Referencias Bibliográficas:

1. Scielo.org. Tamización de cáncer gástrico. [Accessed 18 November 2016] Available from: http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0120-99572010000100004

2.Javeriana.edu. Tamización de cáncer gástrico. [Accessed 18 November 2016] Available from: http://med.javeriana.edu.co/publi/vniversitas/serial/v54n2/PDF%20MEDICA%2054-2/5%20TAMIZACION.pdf

3. Scielo.iscii. Evidencia sobre la prevención del cáncer. [Accessed 18 November 2016] Available from: http://scielo.isciii.es/pdf/sanipe/v15n2/05_revision.pdf

- Imagen tomada de: http://www.endoscopy-colon-explorer.com/wp-content/uploads/2014/05/Fig-12B.jpg

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Alteraciones de la Epigenómica del Cáncer Gástrico

La epigenética estudia los cambios reversibles y heredables en el genoma de un individuo que afecta a las secuencias de ADN no codificantes de proteínas. Estos cambios terminan expresando modificaciones a nivel del epigenotipo. Los principales mecanismos de la epigenética son:

Para el cáncer de estómago encontramos alteraciones en la metilación de ADN donde se inactivan genes supresores de tumores como genes de reparación hMLH1 y hMSH2 lo que conduce a mutaciones en secuencias repetitivas dentro de genes críticos para el proceso neoplásico.  En la metilación se adiciona de forma covalente un grupo metilo de la S-adenosilmetionina (SAM) en el carbono 5 del anillo de citosina formando así, la base 5-metilcitosina (5mC) o "quinta base".

-Las modificaciones de histonas y cromatina. 
-Los micro ARNs. 

 Referencias Bibliográficas:

1. Scielo.cl. Bases epigenéticas del cáncer gástrico. [Accessed 7 November 2016] Available: http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872013001200011
2. Impactjournals.com. Análisis Epigenómicos Integrados de potneiar, así coomo regiones promotoras en el cáncer gástrica. [Accessed 3 November 2016] Available: http://www.impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path[]=8239&pubmed-linkout=1

-Imagen tomada de: http://www.elsevier.es/imatges/305/305v13n04/grande/305v13n04-90357906fig1.jpg

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Alteraciones en la Traducción del Cancer Gástrico

Las alteraciones en la secuencia nucleotídica del ADN son causadas por mutaciones, ya sea por cambios de bases, del mismo tipo (cambio entre purinas o entre pirimidinas), conocidas como transición o por bases de género diferente (purina o pirimidina o viceversa) conocidas como transversiones.
Estos cambios producen en su mayoría modificación de la secuencia aminoacídica (mutación missense); sin embargo, en ocasiones, debido a que más de un codón puede codificar la transcripción del mismo aminoácido, esto no ocurre (mutación nosense), afectando a lo que es la traducción en lo que los reguladores post-transcripcional como los microARN (miRNA) actuán.

Referencias Bibliográficas:

1. Scielo.cl. Gen supresor de tumor p53 en neoplasias digestivas.[Accessed 3 November 2016] Available: http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872000001100013

2. Las células madre del cáncer gástrico: un nuevo objetivo terapéutico. [Accessed 3 November 2016] Avilable:http://www.cancerletters.info/article/S0304-3835%2813%2900278-4/abstract?cc=y

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Alteraciones en la Transcripción del Cáncer Gástrico

El gen p53 está consistentemente alterado en el cáncer gástrico. 

El gen (negativo) supresor de tumores p53 localizado en el brazo corto del cromosoma 17, codifica una fosfoproteína nuclear de 53Kd. Actuando como un factor regulador transcripcional, especialmente en respuesta al daño de ADN por radiación gama, ultravioleta y cancerígenos. El p53 juega un importante rol en la mantención de la integridad del genoma debido a que la pérdida de la función de p53 permite la supervivencia de elementos celulares genéticamente dañados que eventualmente conducen a transformación celular tumoral. 

Referencias Bibliográficas:

1. Scielo.cl. Gen supresor de tumor p53 en neoplasias digestivas.[Accessed 29 October 2016] Available:http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872000001100013
2. Amm.org. Cáncer gástrico: alteraciones genéticas y moleculares. [Accessed 29 October 2016] Available: http://www.anmm.org.mx/GMM/2011/n1/73_GMM_Vol_147_-_1_2011.pdf

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Alteraciones en la Replicación del Cáncer Gástrico (CG)

Cualquier desbalance en la expresión de los genes codificantes para la proteína Ciclina E resulta en inestabilidad genómica, proliferación celular descontrolada y el desarrollo de tumor gástrico. Además de estas alteraciones, existen genes que se han relacionado con metástasis, por ejemplo osteopontina, CD44v9 y nm23.

Los oncogenes regulan la división celular; al ser activados por mutaciones (sustituciones de nucleótidos, inserciones, deleciones, amplificaciones o translocaciones) pueden causar cáncer. Actúan con un efecto dominante, ya que con solo una copia del alelo activado ocurre el efecto oncogénico, las alteraciones reportadas en CG son sobreexpresión y amplificación de c-met, K-sam, erbB2 y la activación por mutación de K-ras3.

Referencias Bibliográficas:

1. Anmmorgmx. 1. Anmmorgmx. [Online]. Available from: http://www.anmm.org.mx/GMM/2011/n1/73_GMM_Vol_147_-_1_2011.pdf [Accessed 20 October 2016]. In-text citation: (1)

2.https://books.google.com.ec/books?id=_Y_BOXOcUtAC&pg=PA347&lpg=PA347&dq=K-sam+gen&source=bl&ots=LJxopUiWHk&sig=-xK9BShry8RkfQsJgQFxqyY4Shs&hl=es-419&sa=X&redir_esc=y#v=onepage&q=K-sam%20gen&f=false

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Neoplasia maligna de Estómago

El cáncer gástrico, comienza cuando las células sanas del estómago se vuelven anormales y crecen sin control. La Neoplasia maligna, significa que puede crecer y diseminarse a otras partes del cuerpo. El cáncer puede originarse en cualquier parte del estómago y diseminarse a los ganglios linfáticos cercanos y a otras partes del cuerpo, como hígado, huesos, pulmones y ovarios.

La mayoría de estos casos de cáncer  son del tipo adenocarcinoma, que significa que el cáncer se inició en el tejido glandular que reviste el interior del estómago. Otros tipos de tumores cancerosos que se forman en el estómago incluyen linfoma, sarcoma gástrico y tumores carcinoides, pero estos son raros.

Referencias Bibliográficas:

1. Cancer.net.1. CancerNet. [Online]. Available from: http://www.cancer.net/es/tipos-de-cáncer/cáncer-de-estómago/introducción [Accesed 13 de Octubre del 2016]
2. Cancer.org. Cancer de Estómago [Online]. Available from: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/002322-pdf.pdf[Accessed 13 de Octubre del 2016]

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Bienvenida

Sean cordialmente Bienvenidos a mi nuevo Blog!

Mi nombre es Steven Benalcázar y este es un espacio abierto e interactivo dedicado a la materia de Biología Molecular, en donde vamos a conocer un poco acerca del Cáncer Gástrico respondiendo a diferentes inquietudes e informándonos más de esta enfermedad que se a vuelto un problema grande dentro de nuestra sociedad. Espero que sea de su agrado y puedan disfrutar de este medio. 

"La mejor medicina es un ánimo siempre gozoso"

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